La isla más central y también más poblada, Santa Cruz, es la segunda isla más grande del archipiélago después de Isabela. Su capital es Puerto Ayora, el centro urbano más poblado en las Islas Galápagos. En Santa Cruz hay algunos pueblos pequeños, cuyos habitantes viven de la agricultura y de la ganadería. Esta isla es un gran volcán dormido. Se estima que había erupciones hace aproximadamente un millón y medio años. Como testimonio de su historia volcánica, hay dos grandes huecos, formados por el derrumbamiento de una cámara de magma: Media Luna y Los Gemelos. Santa Cruz, con su vegetación exuberante, su paisaje bonito y el clima variado, tiene especies únicos de flora y fauna: Tortugas gigantes en la región de Chato y la Caseta, cactuses gigantes y una variedad de árboles frondosos y fruta comestible. Se puede viajar a Puerto Ayora por avión o por barco desde la tierra firme. Aquí puede encontrar el Centro de Investigación Charles Darwin. Hay un centro para la cría de tortugas de galápagos y un centro de interpretación, donde se puede ver la sinopsis de trabajo de conservación que hace la institución, que tiene como meta la protección del ecosistema del Parque Nacional Galápagos. Hay muchas atracciones turísticas cerca de la ciudad, como Tortuga Bay, una playa fascinante de arena blanca de aproximadamente un kilómetro de longitud. También puede visitar "Lonely George", la única tortuga sobreviviente de su especial. Los túneles y cráteres de lava muestran el origen de las islas.